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Effets indésirables d'origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liée à son mécanisme d'action. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration d'ipilimumab a également été rapportée. La diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, éruption cutanée et endocrinopathie doivent être considérés comme inflammatoires et liés à ipilimumab, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.

Une corticothérapie systémique à forte dose avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique. Les recommandations de prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique observés avec ipilimumab en association à nivolumab sont décrites ci-dessous:

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par ipilimumab en association au nivolumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable relié à une thérapie combinée, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par ipilimumab en association au nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Ipilimumab en association au nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Colite d'origine immunologique Ipilimumab en association à nivolumab

Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

La survenue de diarrhée ou colite de Grade 3 avec ipilimumab en association à nivolumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes.

En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Ipilimumab en association à nivolumab

Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Hépatotoxicités d'origine immunologique

Ipilimumab en association à nivolumab

Des hépatites sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Effets indésirables cutanés d'origine-immunologique

L'utilisation d'ipilimumab en association à nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Ipilimumab en association à nivolumab

Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas d'éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être pris en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement.

Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation d'ipilimumab en association à nivolumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Néphrite et atteinte rénale d'origine immunologique

Ipilimumab en association à nivolumab

Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine-immunologique

Ipilimumab en association à nivolumab

Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète, et acidocétose diabétique ont été observées avec ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous- jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal utilisé est approprié. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite menaçant le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive utilisée est appropriée.

En cas de diabète symptomatique, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline utilisé est approprié. Ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète menaçant le pronostic vital.

Réactions à la perfusion

Ipilimumab en association à nivolumab

Des réactions liées à la perfusion sévères ont été rapportées dans les essais cliniques d'ipilimumab en association à nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction à la perfusion sévère ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion d'ipilimumab en association à nivolumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir ipilimumab en association à nivolumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Autres effets indésirables d'origine-immunologique

Ipilimumab en association avec un inhibiteur du PD-1 ou PD-L1

On a observé une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) avec ipilimumab en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 (y compris avec nivolumab) Des précautions doivent être prises lorsqu'ipilimumab est administré en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1. Si la LHH est confirmée, l'administration d'ipilimumab en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 doit être interrompue et un traitement de la LHH doit être initié.

Ipilimumab en association à nivolumab

Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par ipilimumab en association à nivolumab dans les essais cliniques quels que soient la dose et le type de tumeur : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et des décollements séreux de la rétine ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Une perte de vision transitoire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à ipilimumab.

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, ipilimumab en association à nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Ipilimumab en association au nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec ipilimumab en association à nivolumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement approprié instauré.

Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par ipilimumab en association à nivolumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Précautions spécifiques à la maladie

Mésothéliome pleural malin

Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, ou de la tunique vaginale des testicules, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, toute maladie nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude pivot dans le traitement de première ligne du MPM (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, l'ipilimumab en association au nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Patients atteints de maladie auto-immune

Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes correctement contrôlées tel qu'une hypothyroïdie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto- immune préexistante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques.

Ipilimumab est un potentialisateur des cellules-T qui stimule la réponse immunitaire (voir

rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entrainant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Ipilimumab doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, ipilimumab doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport bénéfice-risque individuel potentiel.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 ml, équivalent à 1,15% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. A prendre en compte lors du traitement des patients suivant un régime hyposodé contrôlé.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM (n = 300) sont présentés dans le Tableau 2. Ces effets sont présentés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

***          ipilimumab en association à nivolumab dans le MPM.

a                   Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours.

^b           Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée macropapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, éruption d'origine médicamenteuse et pemphigoïde.

c                   Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans le thorax, gêne musculosquelettique, myalgie, douleur cervicale, douleur des extrémités et douleur rachidienne.

Description de certains effets indésirables sélectionnés

Ipilimumab en association au nivolumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire chez une plus grande proportion de patients recevant ipilimumab en association à nivolumab que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Le Tableau 3 présente le pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables d'origine immunologique et qui ont définitivement arrêté le traitement en fonction du schéma posologique. De plus, pour les patients ayant eu un évènement, le Tableau 3 présente le pourcentage de patients ayant nécessité des corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour) en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites au niveau de la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

-   Tableau 3:        Effets indésirables d'origine immunologique entraînant l'arrêt définitif ou nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique

^a        Au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour

^b        La fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l'effet indésirable d'origine immunologique.

Colite d'origine immunologique

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, l'incidence des diarrhées ou colites était de 22,0% (66/300). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 7,3% (22/300) et 5,3% (16/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 3,9 mois (de 0,0 à 21,7 mois). Une résolution est survenue chez 62 patients (93,9%) avec un délai médian de résolution de 3,1 semaines (de 0,1 à 100,0⁺ semaines).

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant des pneumopathies interstitielles, était de 6,7% (20/300). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 5,3% (16/300) et 0,7% (2/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,8 mois (de 0,3 à 20,8 mois).

Une résolution est survenue chez 16 patients (80%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 1,1 à 113,1⁺ semaines).

Hépatite d'origine immunologique

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 12,0% (36/300). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 1,7% (5/300), 4,3% (13/300) et 1,0% (3/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,8 mois (de 0,5 à 20,3 mois). Une résolution est survenue chez 31 patients (86,1%) avec un délai médian de résolution de 4,1 semaines (de 1,0 à 78,3⁺ semaines).

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, l'incidence des éruptions cutanées était de 36,0% (108/300). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 10,3% (31/300) et 3,0% (9/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 1,6 mois (de 0,0 à 22,3 mois). Une résolution est survenue chez 71 patients (66,4%) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,4 à 146,4⁺ semaines).

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, l'incidence des dysfonctions rénales était de 5,0% (15/300). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 2,0% (6/300) et 1,3% (4/300) des patients. Le délai médian de survenue était de 3,6 mois (de 0,5 à 14,4). Une résolution est survenue chez 12 patients (80,0%) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,9 à 126,4⁺).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, l'incidence des troubles thyroïdiens était de 14% (43/300). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 9,3% (28/300) et 1,3% (4/300) des patients. Des hypophysites sont survenues chez 2% (6/300) des patients. Des cas de Grade 2 ont été rapportés chez 1,3% (4/300) des patients. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez respectivement 1,0% (3/300) et 1,0% (3/300) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2 et Grade 3 sont survenues chez respectivement 1,7% (5/300) et 0,3% (1/300) des patients. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (de 0,5 à 20,8 mois). Une résolution est survenue chez 17 patients (32,7%). Le délai de résolution allait de 0,3 à 144,1⁺ semaines.

Réactions à la perfusion

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 12% (36/300). Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 5,0% (15/300) et 1,3% (4/300) des patients.

Immunogénicité

Chez les patients traités par ipilimumab en association à nivolumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab allait de 6,3 à 13,7%. Les anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab allaient de 0 à 0,4%. Chez les patients évaluables pour la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26% avec nivolumab 3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 25,7% avec nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et 37,8% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,5% avec nivolumab 3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 0,7% avec nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et 4,6% avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3mg/kg toutes les 3 semaines.

Lorsqu'administré en association à nivolumab, la clairance d'ipilimumab était inchangée en présence des anticorps anti-ipilimumab et il n'avait pas été mis en évidence d'altération du profil de tolérance.

Anomalies des valeurs biologiques

Chez les patients traités par l'ipilimumab 1 mg/kg en association à nivolumab 3 mg/kg dans le MPM, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapportà l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 2,4% pour les anémies, 1,0% chacune pour les thrombocytopénies et les leucopénies, 8,4% pour les lymphopénies, 1,3% pour les neutropénies, 3,1% pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 7,1% chacune pour les augmentations du taux d'ASAT et du taux d'ALAT, 1,7% pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,3% pour les augmentations du taux de créatinine, 2,8% pour les hyperglycémies, 5,4% pour les augmentations de l'amylase, 12,8% pour l'augmentation de la lipase, 0,7% pour les hypernatrémies, 8,1% pour les hyponatrémies, 4,1% pour les hyperkaliémies, 2,0% pour les hypokaliémies et 0,3% pour les hypocalcémies.

Patients âgés

Dans le MPM, il y a eu un taux plus important d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dus à un effet indésirable chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68% et 35% respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l'ipilimumab (54% et 28% respectivement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

Néanmoins, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration d'un traitement par ipilimumab pour traiter les effets indésirables d'origine-immunologique. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques après l'instauration d'un traitement par ipilimumab ne paraît pas altérer l'efficacité d'ipilimumab.

Anticoagulants

L'utilisation d'anticoagulants est connue pour augmenter le risque d'hémorragie gastrointestinale. L'augmentation du risque d'hémorragie gastrointestinale par l'utilisation d'anticoagulants est établie. Etant donné que l'hémorragie gastrointestinale est un effet indésirable d'ipilimumab (voir section 4.8), les patients nécessitant un traitement anticoagulant concomitant doivent être surveillés étroitement.

Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Arrêt définitif du traitement ou suspension de doses

La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la suspension ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'ajout d'un traitement immunosuppresseur est à envisager (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les augmentations ou les diminutions de doses ne sont pas recommandées. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et l'innocuité du traitement.

Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de suspension de doses sont décrites dans le Tableau 1 pour YERVOY en association au nivolumab. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Tableau 1:                            Recommandations de modification du traitement par YERVOY en association à nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association

Effets         indésirables d'origine immunologique

Pneumopathie inflammatoire   d'origine immunologique

Colite                  d'origine immunologique

Sévérité                                                             Modification de traitement

Pneumopathie de Grade 2                              Suspendre   la(les)   dose(s)   jusqu'à   la

résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes

Pneumopathie de Grade 3 ou 4                     Arrêt définitif du traitement

Diarrhée ou colite de Grade 2                         Suspendre   la(les)   dose(s)   jusqu'à   la

résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire

Diarrhée ou colite de   grade 3 ou 4   Arrêt définitif du traitement

Hépatite             d'origine immunologique

Néphrite et dysfonction rénale  d'origine immunologique

Endocrinopathies d'origine immunologique

Elévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT), ou de la bilirubine totale

Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT, ou de la bilirubine totale

Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3

Elévation de la créatininémie de Grade 4

Hypothyroïdie,                   hyperthyroïdie, hypophysite de Grade 2 ou 3 symptomatiques,

Insuffisance surrénalienne de Grade 2 Diabète de Grade3

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire

Arrêt définitif du traitement

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes

Arrêt définitif du traitement

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être

Hypothyroïdie de Grade 4 Hyperthyroïdie de Grade 4 Hypophysite de Grade 4

Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4

Diabète de Grade 4

maintenu en cas de traitement substitutif hormonala tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes

Arrêt définitif du traitement

Effets            indésirables

cutanés              d'origine immunologique

Eruption cutanée de Grade 3                          Suspendre     la(les)     dose(s)     jusqu'à     la

résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes

Eruption cutanée de Grade 4                          Arrêt définitif du traitement

Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou nécrolyse épidermique toxique (NET)

Arrêt définitif du traitement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Myocardite         d'origine immunologique

Myocardite de Grade 2                                    Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes b

Myocardite de Grade 3 ou 4                            Arrêt définitif du traitement Grade 3 (première apparition)                                                                             Suspendre la(les) dose(s)

Autres                      effets

indésirables      d'origine immunologique

Grade 4 ou Grade 3 récidivant ; Grade 2 ou 3 persistant malgré une modification de traitement ; impossibilité de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour

Arrêt définitif du traitement

Note: Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a  La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

^b  La tolérance de la reprise du traitement par ipilimumab en association à nivolumab, chez les patients ayant présentés précédemment une myocardite d'origine immunologique, n'est pas connue.

YERVOY en association à nivolumab doit être définitivement arrêté en cas de :

· Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants;

· Effets indésirables de Grade 2 ou3 persistants malgré leur prise en charge.

Lorsque YERVOY est administré en association à nivolumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit le traitement en association ou nivolumab en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Les données disponibles sont très limitées. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Personnes âgées

Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgé (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. Sur la base des données de pharmacocinétique de population, aucun ajustement de dose spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥ 5 x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3 x LSN à l'état de base (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

YERVOY est pour usage intraveineux. Le temps de perfusion recommandé est de 30 minutes.

YERVOY peut être utilisé en administration intraveineuse sans dilution ou être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%) à des concentrations de 1 mg/ml à 4 mg/ml et conservé dans des flacons en verre ou des poches en PVC ou sans PVC.

YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

Lorsqu'il est administré en association à nivolumab, nivolumab doit être administré en premier suivi par YERVOY le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA-DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par ipilimumab, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ et CD8+ T et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ ont également été observées après traitement par ipilimumab.

Efficacité et sécurité clinique

YERVOY en association à nivolumab

Pour plus d'informations sur l'efficacité et la sécurité clinique associées aux recommandations posologiques de nivolumab en monothérapie administré à la suite d'un traitement en association à l'ipilimumab, se référer au RCP de nivolumab.

Sur la base d'un modèle de relations dose/réponse de l'efficacité et de la tolérance, il n'y a pas de différences cliniquement significatives en termes d'efficacité et de tolérance entre la posologie de nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de ces relations, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le mélanome avancé et le CCR.

Essais cliniques avec ipilimumab en association avec nivolumab

Mésothéliome pleural malin

Étude randomisée de phase 3 avec nivolumab en association à l'ipilimumab versus chimiothérapie (CA209743)

La tolérance et l'efficacité de l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association à nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines ont été évaluées dans une étude randomisée de phase 3, en ouvert (CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non- épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.

Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, ou de la tunique vaginale des testicules, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, toute maladie nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (sous-types épithélioïdes vs. sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe (masculin vs. féminin).

Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir de l'ipilimumab en association au nivolumab (n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras ipilimumab en association au nivolumab ont reçu de l'ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines en association au nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m² et du pemetrexed 500 mg/m², ou du carboplatine (ASC de 5) et du pemetrexed 500 mg/m².

Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont étaient autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.

Les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude CA209743 étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), avec 72% ≥ 65 ans et 26% ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85%) et de sexe masculin (77%). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (40%) ou de 1 (60%), 80% des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1% et 20% un statut PD-L1 < 1%, 75% présentaient une histologie épithélioïde et 25% non épithélioïde.

Le critère d'évaluation principal d'efficacité de l'étude CA209743 était la SG. Les autres critères d'efficacité étaient la SSP, l'ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR), en utilisant les critères RECIST modifiés.

L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative en SG pour les patients randomisés dans le bras ipilimumab en association au nivolumab comparé à la chimiothérapie, lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l'observation d'au moins 419 événements (89% du nombre prévu d'événements pour l'analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans la figure 1 et dans le Tableau 4.

Tableau 4:       Résultats d'efficacité (CA209743)

a     Estimation de Kaplan-Meier.

b     Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.

c     La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire

44,2% et 40,7% des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, et anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3% et 20,2% des patients dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement.

Les résultats de SG chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 < 1% (HR [IC 95%] étaient de 0,94 [0,62 ; 1,40], n = 57) et de 0,69 [0,55 ; 0,87], n = 232) chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥1% (HR [IC 95%].

Le tableau 5 résume les résultats d'efficacité pour la SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.

Tableau 5 : Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)

a     Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié

b     Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson

c     Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier

Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans l'étude CA209743 (78 dans le bras ipilimumab en association au nivolumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02 (IC 95% : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour ipilimumab en association au nivolumab vs. chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d'étude. Un taux plus élevé d'effets indésirables graves et d'arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparé à l'ensemble des patients ayant reçu ipilimumab en association au nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

La clairance d'ipilimumab était augmentée lorsque le poids et le taux de LDH à l'inclusion étaient plus élevés. Cependant, aucune adaptation posologique n'est nécessaire selon les taux de LDH et le poids après administration en mg/kg. La clairance n'a pas été modifiée par l'âge (entre 23 et 88 ans), le sexe, l'utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l'état général, le statut HLA-A2*0201, l'insuffisance hépatique légère, l'insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux antérieurs. Les effets liés à la race n'ont pas été étudiés car les données provenant de groupes éthniques non-Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Dans une analyse dose réponse chez 497 patients atteints d'un mélanome avancé, la SG s'est montrée indépendante des traitements anticancéreux systémiques antérieurs et augmentée avec des concentrations plasmatiques d'ipilimumab Cminss plus élevées.

Yervoy en association à nivolumab: Lorsque ipilimumab 1 mg/kg était administré en association à nivolumab 3 mg/kg, la clairance d'ipilimumab a diminué de 1,5% et la clairance de nivolumab a été augmentée de 1%, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent.

Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, la clairance d'ipilimumab est augmentée de 5,7% en présence d'anticorps anti-ipilimumab et la clairance de nivolumab est augmentée de 20% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Ces changements n'ont pas été considérés cliniquement pertinents.

Insuffisance rénale

Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance rénale préexistante légère et modérée n'a pas influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques avec une insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées; la nécessité d'un potentiel ajustement de dose ne peut être déterminée.

Insuffisance hépatique

Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance hépatique préexistante légère n'a pas influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques avec une insuffisance hépatique modérée préexistante sont limitées; la nécessité d'un ajustement de dose ne peut être déterminée. Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère préexistante n'a été identifié dans les études cliniques.

Des études pour évaluer le potentiel mutagène et carcinogène d'ipilimumab n'ont pas été menées. Des études de fertilité n'ont pas été menées.

La solution de YERVOY ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

La perfusion de YERVOY est compatible avec :

§ Les sets de perfusion en PVC.

§ Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 µm à 1,2 µm) et de nylon (0,2 µm).

A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

10 ml de solution à diluer en flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d'un opercule amovible (aluminium). Boîte de 1.